Combinatie van microbiologie en softwaremodellen gaat recht op zijn doel af
In Groningen zijn miljarden nieuwe medewerkers aan het werk gezet om bioplastic te produceren. In het laboratorium van EV Biotech maken ze polyhydroxybutyraat (PHB). Ze krijgen daarvoor niet eens het minimum loon maar alleen het zogenoemde minimal medium. De meeste bedrijven in de industriële biotech ontwerpen productiebacteriën via trial-and-error maar EV Biotech daarentegen gaat met de combinatie van microbiologie en softwaremodellen recht op zijn doel af. Het bedrijf heeft zoveel ideeën dat kiezen moeilijk is. Ceo Linda Dijkshoorn licht het toe.
Plastic produceren vanuit microbiologie en software? Hoe gaat dat?
“Wij ontwerpen cellulaire fabriekjes. Dat doen we niet alleen in ons fysieke laboratorium maar ook met behulp van ons digitale lab. Doordat we celcombinaties die een hoge opbrengst opleveren virtueel testen, maken we de meeste fysieke proeven overbodig. Dat bespaart ontwikkeltijd, kosten, afval en CO2. Zo hebben we onze microbiële celfabriek voor vanille ontwikkeld.”
Klopt het dat jullie werkwijze overeenkomt met die van het DSM Biotechnology Center in
Delft? En vanille? Jullie maken toch PHB? “DSM is inderdaad de enige andere partij die op deze manier aan witte, industriële biotechnologie werkt. Zij ontwerpen daarmee productie-organismen voor hun eigen productieprocessen. Wij hebben onze eigen software tools maar we ontwikkelen daarmee voor klanten. Dat zijn vooral bedrijven die via fermentatie produceren maar niet de combinatie van microbiologie met gespecialiseerde ict in huis hebben. We produceren dus niet voor de markt, we ontwerpen de bacteriën voor duurzame industriële productie voor onze klanten. Dat traject werken we samen uit met een klant vanaf proof-of-principle tot pilotplant-schaal. Daarom produceren we bescheiden hoeveelheden PHB. Of het resultaat van ons onderzoekswerk nu een smaakstof,
een bioplastic of een medicijn is, dat maakt voor onze werkwijze niet uit. De methode die we hebben ontwikkeld is in veel markten toepasbaar. Het komt neer op het koppelen van een specifiek gen aan een bacterie,
met als gevolg dat deze microbiële celfabriek vanille, PHB of een medicijn gaat produceren.”
Een gen aan een bacterie koppelen? Dat is gemakkelijk gezegd… “Bij het genetisch ontwerpen van micro-organismen moet je rekening houden met downstream processing en het optimale productievolume. Het komt erop neer eerst een ‘drop in’ van een nieuw modelorganisme in een bestaand fermentatieproces van een klant te simuleren. Er zijn altijd wel duizend verschillende mogelijke varianten en routes die naar datzelfde doel leiden en 950 daarvan werken niet echt. Die gaan we niet testen, maar we sluiten ze vooraf uit via computermodellering. Daarin integreren we data uit verschillende omicstechnologieën: proteomics, transcriptomics en metabolomics. We passen onder meer de wiskundige benadering van flux balance analysis toe om de stroming van metabolieten door een metabool netwerk te analyseren. Het gaat al met al om gigantische hoeveelheden data waaruit je de juiste conclusies moet trekken door de resutaten onder meer op de juiste manier te visualiseren. Hoe vaker je de modellen
gebruikt, hoe beter ze worden. Dat zelflerende aspect is te danken aan de toepassing van Kunstmatige Intelligentie. In het geval van PHB zoek je de juiste bacterie die de bioplastic maakt. De cel zwelt daardoor op als een bal. Hoe groter de bal, hoe meer PHB, maar hoe slechter dit voor de cel is. De kunst is de bioplastic uit de cel te krijgen, terwijl de productie continu kan doorgaan. Maar heel eenvoudig is dat al met al inderdaad niet.”
Het ontwikkelen van deze ‘fabriekjes’ voor vanille en voor PHB moet jaren hebben gekost…
“Ha, ha, we zijn pas in januari 2019 begonnen. Daaraan gaat natuurlijk wel een verhaal vooraf. Zelf heb ik een master in synthetische biologie. Ik zag al het biologische trial-and-error-onderzoek in het medisch-microbiologische domein en ik dacht we zijn wetenschappers, dat moet toch slimmer kunnen? Daarom heb ik aansluiting bij computational biology gezocht. Dat draait onder meer om het doorrekenen van modellen waarin drie factoren een rol spelen: een (fermentatief) productieproces, een grondstof en een passend productie-organisme. Dat bracht mij tijdens mijn promotieonderzoek binnen de farmaceutische biologie in contact met systeembiologe Agnieszka Wegrzyn.
Samen hebben we EV Biotech opgezet en we gaan allebei ook nog promoveren. Als je de juiste softwareinstrumenten eenmaal hebt, gaat de ontwikkeling veel sneller dan via de conventionele onderzoeksmethoden. Inmiddels zijn we met acht biologisch specialisten en ict-experts. ”
Dat PHB, waar ken ik dat ook alweer van?
Toen wij ervoor kozen daarvoor een productieproces te ontwerpen, wisten we eerlijk gezegd niet dat Reverdia
er ook actief mee was. Maar het is een logische keuze want het gaat om een biodegradeerbare plastic die het
grote probleem van de single use plastics kan oplossen. In combinatie met hennepvezel levert het een volledig biodegradeerbare, vezelversterkte plastic op met een smeltpunt van 180 graden. Er zijn blends met zet meel, cellulose en lignine mogelijk. Door toevoeging van enzymen kan ons Groningse collegabedrijf Syncom er smart materials van maken met toepassingen in de formulering van nieuwe medicijnen. Ik denk dat het helemaal niet erg is dat er in Nederland meer bedrijven in dit materiaal investeren. Wie weet zijn er zelfs mogelijkheden voor samenwerking. Wij staan daar in elk geval voor open. Nu is de situatie nog zo dat Nederlandse bedrijven het in Azië, waar het niet via fermentatie en niet duurzaam wordt geproduceerd, moeten inkopen. Het zou mooi zijn als de productie van CO2-neutrale PHB aan die situatie een eind kan maken
Waar groeit die PHB op?
“In ons laboratorium groeien de bacteriën die PHB produceren op ‘minimal medium’, een standaard
mengsel dat laboratoria gebruiken. Er zit suiker met wat zouten in. Voor de industriële toepassing zouden
de bacteriën gebruikmaken van agrarische reststromen zoals die onder andere in Groningen beschikbaar
zijn.” Hebben jullie nog meer ideeën voor bacteriële productietechnologie? “Meer ideeën? Ons grootste probleem is om uit een lange lijst met ideeën die we hebben, de opties te selecteren die ons het snelst naar de positie van stabiel, gevestigd bedrijf brengen. Wat is het meest kansrijk op korte termijn? Daarbij geloof ik zeker in de mogelijkheden van door bacteriën uit agrarische reststromen geproduceerde kunststoffen. We denken bijvoorbeeld ook aan spinnenwebben – spider silk.”
Dit is berucht omdat het op een synthetische manier niet te produceren is, toch?
“Niet alleen dat. Eind 2018 is ontdekt dat de draden zijn opgebouwd uit nanovezels met heel bijzondere eigenschappen. Uiteraard willen wij de eiwitdraden van spinnen laten produceren door bacteriën. Op dit moment kunnen bacteriën dat nog niet effectief genoeg, maar daar werken we aan. De eigenschappen zijn het onderzoek waard want dit materiaal is in potentie vijfentwintig keer zo sterk als kevlar en toch flexibel.
En verder?
“Voor de langere termijn sluiten we de ontwikkeling van medicijnen niet uit. Dat is heel complex, maar juist
ook in dat veld biedt modelmatig-ondersteunde, doelgerichte ontwikkeling grote voordelen.”
Het lijkt wel of er de laatste tijd in Groningen veel nieuwe economische activiteit rond kunststof ontstaat, klopt dat?
“Ja en nee. Aan de Rijksuniversiteit Groningen vond altijd al goed onderzoek plaats. De omvang en waarde aan start-ups en de kennis hier wordt nog altijd onderschat. Op de Zernike campus is een geweldige incubator. Groningers zijn van huis uit nogal bescheiden, ze zoeken de publiciteit niet maar het opzoeken van de media wordt nu meer gepromoot. Daardoor wordt de laatste tijd zichtbaarder wat er in Groningen allemaal
gebeurt. Een opvallend groot deel ervan heeft inderdaad met kunststof te maken.” (www.evbio.tech)
